Récepteur Sigma-1 - Sigma-1 receptor

SIGMAR1
Structures disponibles APD Recherche orthologue : PDBe RCSB Liste des codes d'identification PDB 5HK1 , 5HK2
Identifiants
Alias	SIGMAR1 , ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SR-BP1, SRBP, hSigmaR1, sigma1R, DSMA2, sigma récepteur intracellulaire non opioïde 1
Identifiants externes	OMIM : 601978 MGI : 1195268 HomoloGene : 39965 GeneCards : SIGMAR1
Emplacement du gène ( humain ) Chr. Chromosome 9 (humain) Bande 9p13.3 Début 34 634 722 pb Finir 34 637 844 pb
Emplacement du gène ( Souris ) Chr. Chromosome 4 (souris) Bande 4|4 A5 Début 41 738 493 pb Finir 41 756 157 pb
ontologie du gène Fonction moléculaire • Activité des récepteurs opioïdes couplés aux protéines G • Liaison aux médicaments • Liaison aux protéines identiques • Activité des récepteurs de signalisation Composant cellulaire • membrane postsynaptique • projection cellulaire • réticulum endoplasmique membrane • membrane • cône croissance • gouttelette lipidique • membrane plasmatique • synapse • composante intégrale de la membrane plasmique • jonction cellulaire • membrane nucléaire interne • membrane nucléaire externe • noyau • enveloppe nucléaire • réticulum endoplasmique • intégrale composant de la membrane • GO:0016023 vésicule cytoplasmique • GO:0097483, GO:0097481 densité postsynaptique Processus biologique • transport des lipides • régulation du processus apoptotique des neurones • développement du système nerveux • voie de signalisation des récepteurs opioïdes couplés aux protéines G • homotrimérisation des protéines • transduction du signal • mort cellulaire en réponse au peroxyde d'hydrogène Sources : Amigo / QuickGO
Orthologues
Espèce	Humain	Souris
Entrez	10280	18391
Ensemble	ENSG00000147955	ENSMUSG00000036078
UniProt	Q99720	O55242
RefSeq (ARNm)	NM_001282205 NM_001282206 NM_001282207 NM_001282208 NM_001282209 NM_005866 NM_147157 NM_147158 NM_147159 NM_147160	NM_011014 NM_001286538 NM_001286539 NM_001286540 NM_001286541 NM_001286542 NM_001286551 NM_001286605
RefSeq (protéine)	NP_001269134 NP_001269135 NP_001269136 NP_001269137 NP_001269138 NP_005857 NP_671513	NP_001273467 NP_001273468 NP_001273469 NP_001273470 NP_001273471 NP_001273480 NP_001273534 NP_035144
Localisation (UCSC)	Chr 9 : 34,63 – 34,64 Mo	Chr 4: 41.74 – 41.76 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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Le récepteur sigma-1 ( σ ₁ R ), l' un des deux récepteurs sigma des sous - types est une protéine chaperon sur le reticulum endoplasmique (ER) qui module la signalisation du calcium par l'intermédiaire du récepteur IP3 . Chez l'homme, le récepteur ₁ est codé par le gène SIGMAR1 .

Le récepteur σ ₁ est une protéine transmembranaire exprimée dans de nombreux types de tissus différents. Elle est particulièrement concentrée dans certaines régions du système nerveux central. Il a été impliqué dans plusieurs phénomènes, notamment la fonction cardiovasculaire, la schizophrénie , la dépression clinique , les effets de l' abus de cocaïne et le cancer. On connaît bien l'affinité de liaison de centaines de composés synthétiques à la σ ₁ récepteur.

Un ligand endogène pour le récepteur σ ₁ n'a pas encore été identifié de manière concluante, mais il a été découvert que des traces d'amines tryptaminergiques et des stéroïdes neuroactifs activent le récepteur. En particulier , la progestérone , mais aussi de la testostérone , le sulfate de prégnénolone et le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEA-S) se lient à la σ ₁ récepteur.

Caractéristiques

Le récepteur σ ₁ est défini par son profil pharmacologique unique. En 1976, Martin a signalé que les effets de la N-allylnormétazocine (SKF-10 047) ne pouvaient pas être dus à l'activité des récepteurs μ et (nommés d'après la première lettre de leurs ligands sélectifs morphine et kétazocine , respectivement) et à un nouveau type d' opioïde récepteur a été proposé; σ (de la première lettre de SKF-10 047). La classification des opioïdes a finalement été abandonnée mais qui en résulte ne possédant pas la structure canonique récepteur couplé à une protéine G opioïde et le récepteur a ensuite été appelé simplement le σ ₁ récepteur. Il a été constaté que l' affinité pour le (+) - stéréoisomères de plusieurs benzomorphanes ( par exemple , (+) - pentazocine et (+) - cyclazocine ), ainsi que divers produits chimiques psychoactives structurellement et pharmacologiquement distincts tels que l' halopéridol et la cocaïne , et neuroactif stéroïdes comme la progestérone .

Structure

Le récepteur σ _{1 des} mammifères est une protéine membranaire intégrale avec 223 acides aminés . Il ne présente aucune homologie avec d'autres protéines de mammifères, mais partage de manière frappante 30 % d'identité de séquence et 69 % de similarité avec le produit du gène ERG2 de levure, qui est une isomérase de stérol en C 8-C7 dans la voie de biosynthèse de l' ergostérol . L'analyse d'hydropathie du récepteur σ ₁ indique trois régions hydrophobes. Une structure cristalline du récepteur σ _{1 a} été publiée en 2016.

Les fonctions

Une variété de fonctions physiologiques spécifiques ont été attribués à la σ ₁ récepteur. Parmi ceux - ci sont la modulation de Ca ^de la libération, la modulation de cardiaque myocyte contractilité, et l' inhibition de la tension gated K ⁺ canaux . Les raisons de ces effets ne sont pas bien comprises, même si les récepteurs σ ₁ ont été liés de manière circonstancielle à une grande variété de voies de transduction de signaux. Des liens entre les récepteurs ₁ et les protéines G ont été suggérés, tels que des antagonistes des récepteurs ₁ présentant une liaison de haute affinité sensible au GTP ; il y a aussi, cependant, quelques preuves contre une hypothèse couplée aux protéines G. Il a été démontré que le récepteur ₁ apparaît dans un complexe avec des canaux K ⁺ voltage-dépendants (K _v 1.4 et K _v 1.5), ce qui conduit à l'idée que les récepteurs ₁ sont des sous-unités auxiliaires. Les récepteurs σ ₁ co-localisent apparemment avec les récepteurs IP ₃ sur le réticulum endoplasmique où ils peuvent être impliqués dans la prévention du stress du réticulum endoplasmique dans les maladies neurodégénératives. En outre, il a été démontré que les récepteurs ₁ apparaissent dans des domaines enrichis en galactocéramide au niveau du réticulum endoplasmique des oligodendrocytes matures . La large portée et l'effet de la liaison du ligand sur les récepteurs ₁ ont conduit certains à croire que les récepteurs ₁ sont des amplificateurs de transduction de signal intracellulaire.

Souris knock-out

Des souris knock-out pour le récepteur σ ₁ ont été créées en 2009 pour étudier les effets du DMT endogène . Curieusement, les souris n'ont démontré aucun phénotype manifeste. Comme prévu, cependant, ils manquaient de réponse locomotrice au ligand (+)-SKF-10 047 et présentaient une réponse réduite à la douleur induite par le formol. La spéculation s'est concentrée sur la capacité d'autres récepteurs de la famille ( p . ex. , ₂ , avec des propriétés de liaison similaires) à compenser le manque de récepteur ₁ .

Signification clinique

Des mutations du récepteur sigma-1 ont été associées à l' amyotrophie spinale distale de type 2 .

Ligands

Les ligands suivants ont une affinité élevée pour le récepteur σ ₁ et possèdent une sélectivité de liaison élevée sur le sous-type σ ₂ :

Il existe des agents qui ont une affinité ₁ élevée mais qui manquent de sélectivité de sous-type ou qui ont une affinité élevée sur d'autres sites de liaison, étant ainsi plus ou moins sales /multifonctionnels, comme l' halopéridol . De plus, il existe une large gamme d'agents avec une implication au moins modérée ₁ dans leur profil de liaison.

Voir également

• Récepteur Sigma-2

Les références

Liens externes

• récepteur sigma-1+ à la National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) des États-Unis
• Localisation du gène humain SIGMAR1 dans le navigateur de génome UCSC .
• Détails du gène humain SIGMAR1 dans le navigateur de génome UCSC .